Есть почта mail.ru, через веб интерфейс предусмотрена настройка тупого автоответчика на все входящие письма в заданный период.
Есть thunderbird с последними обновлениями. Поставлена задача: настроить автоответчик на время отпуска так, чтобы ответ отправлялся каждому контакту один раз, а все последующие письма игнорировались. Так вот я не представляю, каким образом фильтровать письма по "отправителю, которому ещё не ответили или уже ответили". Может есть какое то дополнение для почтовика или глубоко запрятанный функционал.

А умеет-ли это вообще какой-то клиент? Если да, то может просто ним воспользоваться, а thunderbird временно выключить?

Теоретически - все относительно просто.
Для начала фильтруете "автоответы". На вслед письмо перед ответом, проверять, есть-ли уже письмо в отфильтрованных.

Как вариант - попробуйте создать отдельную адресную книгу и по содержимому в ней попробовать принимать решение. Проверять "отправителя" в адресной книге фильтры умеют.